A l'origine, cet ordre se composait de Galiciens qui, vers 1160, se préoccupaient de l'hébergement des pèlerins sur la route menant à Compostelle. Les uns étaient des chanoines du monastère de Santa Maria de Loyo, en Galice, près de Portomarín, les autres formaient une confrérie d'une douzaine de laïcs.
Le 1er août 1170, Ferdinand II de León et de Galice (1137- roi 1157-1188), confie la protection de Cáceres, en Estremadura, tout juste reprise aux musulmans, à Pedro Fernàndez, (premier maître de l’ordre - 1170-1184), et à ses douze frères d'arme qui l'ont aidé à prendre la ville. Désireux de fonder un ordre de chevalerie sur le modèle de ceux créés en Terre Sainte, Pedro Fernàndez conclut en mai 1170, en présence du roi et des archevêques de Tolède et de Saint-Jacques-de-Compostelle, un accord avec le prieur du monastère de Santa Maria de Loyo . Soumise à l'autorité spirituelle des augustiniens de Loyo, la congrégation prend le nom « des Frères de Cáceres », et assure la protection des hospices tenus par les chanoines sur la route du pèlerinage, comme ceux de Portomarìn ou de San Marcos de León (Espagne).
Pedro Fernández donne rapidement à l'ordre une envergure internationale en acquérant des biens au Portugal, en Castille, en Aragon, en France, en Italie et en Terre Sainte. L'Ordre calque son organisation sur son implantation : sous l'autorité d'un maître, des grands commandeurs dirigent les cinq régions ou, royaumes de l'ordre : Léon, Castille, Aragon, Gascogne et Portugal (en 1290). Le « royaume » du Portugal se rend autonome en 1316.
Au XVIe siècle, l'Ordre possédait une centaine de commanderies, dont trois étaient réservés aux Grands Commandants, autant de châteaux, une trentaine de couvents, 26 hôpitaux, 240 églises, 5 hôpitaux, 178 villes et villages, et 1 université à Salamanque.
L'ordre protège les routes et les hospices du pèlerinage à Santiago, où les femmes des chevaliers trouvent à s'employer. Les Espagnols de toutes les couches sociales s'y affilient en confréries, aidant l'ordre de leurs deniers et de leurs soins. Enfin, des commanderies s'élèvent dans les terres offertes en Aragon, Catalogne, Valence et au Portugal.
Les Frères portaient l'habit blanc, chape et chaperon de même couleur marqué, sur le côté gauche de la poitrine, de la célèbre épée de satin rouge et d'une coquille, dans le même tissu, posée en abîme sur l'épée. Avec un bouclier d’or portant en croix une épée à poignée de lis.
L’ordre religieux et militaire fut dissous par les souverains d'Espagne, sans le même acharnement cependant que celui qu'eurent à subir les Templiers en 1307. Les monarques agirent avec un grand sens politique. À la mort de Don Alonso de Cardenas, quarantième grand maître de l’ordre, Isabelle Ier la Catholique (1451-1474-1504) faisant en sorte que son époux fût élu grand maître de l'ordre en 1493. Ce qui facilita sa fin programmée.
À l'époque moderne l'ordre fut transformé en un moyen de récompenser les fidèles du souverain d'Espagne. Ainsi Diego Vélasquez était chevalier de Santiago. Au XIXe siècle, les biens de l'ordre furent réunis à la couronne et l'ordre transformé en simple ordre honorifique. Il est encore aujourd'hui décerné par le roi d'Espagne qui en est le grand maître.
La branche portugaise de l’ordre fut sécularisée en 1789 par la reine Maria. Il est aujourd’hui conservé par la république comme ordre de mérite dans les domaines des sciences, de la littérature et des arts.